(25S)-Δ7-Dafachronic acid（1）是一種首次在線蟲中發現的類固醇激素，作為核激素受體DAF-12的配體，其在線蟲生命周期和壽命調控中發揮關鍵作用。鑒于DAF-12信號通路在多種寄生線蟲中普遍存在，(25S)-Δ7-Dafachronic acid及其衍生物展現出作為抗線蟲劑的廣泛應用前景。Demissidine（2）是一種從馬鈴薯中分離的甾體生物堿，研究表明其具有抑制肝腫瘤細胞（HepG2）生長的生物活性。此外，從天門冬中提取的甾體皂苷元Smilagenin（3）因其對阿爾茨海默病和帕金森病表現出神經保護作用而備受關注，被認為是一種具有開發潛力的苗頭分子 (圖1, a)。

圖一、（25S）-Δ7-dafachronica acid (1)、desmissidine (2)、smilagenin (3)的結構，以及目前發展的合成策略

這些分子因其獨特的結構和顯著的生物活性，吸引了眾多合成化學家的興趣。合成過程中，C5（(25S)-Δ7-Dafachronic acid）、C25（Demissidine＆Smilagenin）立體中心的構筑尤為重要，對于這一關鍵步驟，傳統合成方法步驟繁瑣，區域選擇性和立體選擇性難以精準控制 (圖1, b-c)。因此，開發一種高效、精準的立體化學編輯策略，對于合成具有復雜結構和特定生物活性的甾體分子至關重要。近日，金沙js1005線路吳晶晶課題組與張兆國課題組利用光催化立體化學編輯策略，通過對甾體分子中三級C-H鍵的精準調控，成功實現了(25S)-Δ7-Dafachronic acid、Demissidine 和 Smilagenin的簡明合成，相關成果發表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

該策略的主要內容為通過在化合物10的C5位點進行區域選擇性氫原子攫取（HAA）從而生成自由基中間體11-cis，該中間體可快速異構化為熱力學更穩定的中間體11-trans。隨后，氫原子供給（HAD）將沿軸向非對映選擇性進行，最終實現C5位的差向異構化（圖 2, a）。該策略同樣適用于化合物13的C25-甲基差向異構化，使其從直立鍵位置異構化為平伏鍵位置。以(25S)-Δ7-Dafachronic acid為例，其逆合成分析如Scheme 2, c所示目標產物的C25手性甲基可通過化合物24的后期不對稱氫化構建，而24可通過化合物25經光誘導脫羧烯丙基化和C7-OH消除獲得，中間體25可由鵝去氧膽酸（26）通過光催化立體化學編輯、C3-OH氧化和C24羧酸縮合反應制備（圖2, c）。

圖二、光催化立體化學編輯策略以及(25S)-Δ7-Dafachronic acid分子的逆合成分析

作者首先研究了C5叔碳立體中心的直接自由基差向異構化反應。最初，作者采用了MacMillan課題組報道的β-烯胺基自由基形成策略，但未得到C5差向異構化產物。作者還嘗試了氯原子和四丁基銨十鎢酸鹽（TBADT）等氫原子攫取試劑，但均未獲得理想結果（詳見SI）。受Wendlandt工作的啟發，作者采用十鎢酸鈉（NaDT）作為氫原子攫取試劑，在真實底物上進行C5異構化實驗。他們以廉價的鵝去氧膽酸（26）為起始原料，經C24酯化后，使用TEMPO/NaClO選擇性氧化空間位阻較小的C3位羥基，以85%的收率得到27a。然而，在Wendlandt的標準條件下，底物27a未發生差向異構化。作者推測這是由于底物中C7-OH的存在，其C7-H鍵的鍵解離能（BDE；約92 kcal/mol）遠低于C5位，導致氫原子轉移更易發生在C7位。為解決這一問題，作者采用吸電子基團保護C7-OH。最初選擇Ms-作為保護基，但轉化率僅為15%，這可能是由于空間位阻所致。令人欣喜的是，當使用Ac-作為保護基時，底物27c在24小時內以86%的轉化率得到28c。進一步添加1 mol% NaDT并延長反應時間24小時后，差向異構化比例顯著提高，以95%的收率和96:4的非對映選擇性得到產物28c。

在成功建立實現C5差向異構化后，作者著手合成(25S)-Δ7-Dafachronic acid（1）。通過水解和縮合兩步反應，28c順利轉化為氧化還原活性酯25。隨后，在作者先前報道的標準條件下，通過光誘導脫羧烯丙基化反應以71%的收率得到化合物29。使用Burgess試劑進行消除反應生成△7(8)烯烴，經水解得到丙烯酸24。最后，以張萬斌教授發展的(S,Sp)-RuPhox-Ru為手性催化劑、NaHCO3和PPh3存在下，于20 bar H2壓力下對丙烯酸進行不對稱氫化，成功構建了C25手性甲基，反應具有優異的收率和非對映選擇性（d.r.>20:1）。由此，作者以總步驟10步、40%的總收率實現了(25S)-Δ7-Dafachronic acid（1）的簡潔合成（圖3）。

圖三、從鵝去氧膽酸合成(25S)-Δ7-dafachronic acid的十步法合成路線

在實現了(25S)-Δ7-Dafachronic acid（1）的高效合成后，作者進一步將立體化學編輯策略應用于Demissidine（2）和Smilagenin（3）的合成中。由于α-氨基位置的C-H鍵BDE低于C25-H，因此要想實現C25-H的選擇性氫原子攫取面臨巨大挑戰。對于這一難題，作者設想使用質子酸將氨基質子化，使α-氨基氫發生失活，從而實現C25-H的選擇性氫原子攫取。作者首先采用Morzycki報道的三步法從tigogenin醋酸酯（4）合成13，正如作者預測，化合物13在標準條件下直接進差向異構化反應未能成功。在使用硫酸質子化后，差向異構化反應順利進行，以93%的收率和大于20:1的非對映選擇性得到C25差向異構化產物14。最后14再經過一步水解，這樣作者就以總步驟5步、48%的總收率高效獲得目標天然產物demissidine（圖4）。

圖四、從tigogenin醋酸酯合成地demissidine的五步合成路線

至此，作者成功應用立體化學編輯策略將A/B環順式稠合的底物27c轉化為熱力學更穩定的A/B環反式稠合產物28c，并將13的C25-甲基由軸向位置變化到能量更有利的平伏位置。隨后，作者研究了該策略在同時具有A/B環順式稠合體系和C25-甲基直立位置的同一分子中是否表現出區域選擇性。作者認為，NaDT作為一種大位阻的氫原子攫取試劑，傾向于從位阻較小的位置攫取氫原子。因此，反應預計首先發生在C25位，隨后在位阻較大的C5位發生差向異構化。為驗證這一假設，作者使用sarsasapogenin醋酸酯32進行光化學立體化學編輯反應。正如預期，C25差向異構化產物smilagenin醋酸酯（33）以88%的收率獲得，而同時發生C25和C5差向異構化的產物tigogenin醋酸酯（4）僅得到2%的收率。化合物33經水解后，以高產率得到smilagenin（3）（圖5）。

圖五、smilagenin的簡明合成

綜上所述，通過對甾體化合物光化學立體化學編輯策略的研究，作者實現了(25S)-Δ7-dafachronic acid、demissidine和smilagenin的簡潔合成。這是迄今為止這些天然產物最高效的合成路線，展示了立體化學編輯在提高天然產物合成效率方面的顯著影響。通過在(25S)-Δ7-Dafachronic acid合成中采用乙酸酯保護羥基，以及在demissidine合成中對氨基進行質子化，為有效解決氫原子攫取的區域選擇性問題提供了可靠的解決方案。此外，通過對sarsasapogenin醋酸酯立體化學編輯研究，作者證明了可以利用空間位阻效應調控該策略的區域選擇性。

該研究成果近日以“Photocatalytic Stereochemical Editing for the Concise Syntheses of (25S)-Δ7-Dafachronic acid, Demissidine and Smilagenin”為題，在國際著名期刊Angew. Chem. Int. Ed.上線發表（DOI: 10.1002/anie.202500341）。金沙js1005線路博士研究生李曉童為論文第一作者，指導老師為金沙js1005線路吳晶晶副教授和張兆國教授。作者特別感謝上海有機所的田偉生研究員、桂敬漢研究員，金沙js1005線路的張萬斌教授，以及新加坡南洋理工大學的Philip. S. Grant教授所提供的幫助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/ange.202500341