【項目名稱】

中晚期肝癌靶向藥物治療新策略-侖伐替尼聯合EGFR抑制劑

【項目負責人】

金浩杰 研究員

【項目完成人】

金浩杰、覃文新、Rene Bernards、翟博、史瑤平、呂遠遠、王思穎

【項目完成單位】

金沙js1005線路醫學院附屬仁濟醫院-上海市腫瘤研究所、荷蘭癌癥研究所

【項目簡介】

肝癌是全球最常見的惡性腫瘤之一。中國是全球肝癌發病率最高和病死數最多的國家，肝癌患者占全球的一半以上。多數肝癌患者首診時即為中晚期，失去根治性手術機會。多激酶靶點抑制劑索拉菲尼和侖伐替尼是目前臨床上最常用的肝癌一線靶向治療藥物，但療效有限且極易產生耐藥問題。因此，闡明這些一線靶向藥物的耐藥機制并尋找相應的聯合治療新方案具有重要的臨床意義。金浩杰研究員及其團隊成員首次發現表皮生長因子受體EGFR相關的信號通路激活是導致侖伐替尼原發性耐藥的關鍵機制，而聯合使用EGFR抑制劑可以有效克服侖伐替尼的臨床耐藥問題，為廣大肝癌患者點燃了新的生存希望。

 該項研究通過CRISPR-Cas9高通量功能基因篩選技術發現EGFR是侖伐替尼的合成致死靶點，在多種肝癌細胞系及不同動物肝癌模型中確證抑制EGFR能促進侖伐替尼對肝癌的治療作用。分子機制研究發現，侖伐替尼對FGFR靶點的抑制作用會導致EGFR-PAK2-ERK5信號通路的反饋性激活，而抑制EGFR能有效阻斷該反饋通路的激活，進而抑制肝癌細胞生長或促進肝癌細胞凋亡。相關的臨床試驗數據進一步證實侖伐替尼聯合EGFR抑制劑能給肝癌患者帶來臨床獲益。該項研究立足于臨床關鍵問題，從基礎研究到臨床轉化研究全面系統地闡述了EGFR在侖伐替尼耐藥中的功能和分子作用機制，既為中晚期肝癌患者提供一種聯合靶向治療新方法，也給癌癥轉化醫學研究提供了一個范例。